近年來，隨著醫療技術和生物制藥行業的飛速發展，生物制藥工藝設備扮演著不可或缺的角色。然而，由于設備的大規模和復雜性，故障和停機時間的持續增加已經成為影響生產效率和產品質量的重要問題。因此，預防故障的發生和提高設備的可靠性，對于生物制藥企業來說尤為重要。
1六西格瑪的概述
六西格瑪（Six Sigma）是一種改善企業質量流程管理的技術，旨在提高組織的效率和質量，并降低成本和浪費，達到更佳的管理效果。六西格瑪旨在通過優化業務流程、優化資源利用、提高產品和服務質量以及降低成本來實現組織的績效提升；強調從客戶價值的角度出發，通過使價值流暢通，減少浪費并消除缺陷來滿足客戶需求。
六西格瑪方法中的DMAIC模型是一個常用的問題解決工具，它被用于改進現有的業務流程。如圖1所示，DMAIC代表以下五個階段：Define（定義）：在這個階段，確定項目的范圍和目標，識別與客戶需求相關的關鍵特征和要求；明確問題，并制定項目計劃。Measure（測量）：收集數據來了解當前的過程狀況，建立基準和度量指標，以便后續的改進工作有一個可比較的基礎。Analyze（分析）：在這個階段，使用統計和分析工具來識別問題的根本原因；通過對數據的深入分析，確定主要的影響因素，并找出潛在的改進機會。Improve（改善）：在這個階段，制定并實施改進計劃，以解決根本原因，并達到預期的改善效果；通過使用各種改進工具和技術，優化流程以提高效率和質量。Control（控制）：在改進階段后，控制階段用于確保改進效果能夠持續；制定控制計劃，建立監控措施，跟蹤關鍵指標，以確保流程繼續按照預期運行，并及時識別和糾正任何偏差。使用DMAIC模型，組織可以系統地分析和改進其業務流程，從而提高質量、效率和客戶滿意度。這個模型能夠幫助團隊在每個階段中有一個清晰的指導，從而達到目標并持續改進。
圖1 DMAIC模型圖
2生物制藥工藝設備的風險評估
風險評估是一個系統性的過程，用來確定和分析特定風險的潛在影響和可能性，風險評估的目標是識別和評估潛在風險的嚴重性，并確定其可能的影響范圍和概率。對已識別的風險進行進一步的分析，包括評估風險的潛在影響和可能性，通過定量或定性的方法進行，根據可用的數據和專業知識，評估風險的發生概率和可能的影響程度。
風險評估是根據科學的分析，采取相應的措施進行溝通，并且降低風險和改善的過程。
對于生物制藥工藝設備來說，首先，實施初步風險評估并確定會對整體產生影響的因素。工藝設備設計的目的和設計過程中，是否有關鍵的設計，以及關鍵功能的設置，會影響設備的運行或產品的最終質量，如果對產品質量產生影響，將會對患者構成風險。通過收集信息和參與相關方，識別可能會對設備或產品產生不利影響的各種風險，這包括內部和外部的因素，如工藝的難易程度、設備的復雜性、技術的先進性、人員能力等。工藝設備的設計要考慮到符合國家標準或者行業標準，比如，我國藥品監督管理局頒布的《藥品生產質量管理規范》、Process validation for the manufacture of biotechnology（歐盟生物技術制造的工藝驗證）、ASME BPE Bioprocessing Equipment（美國機械工程協會生物工藝設備指南）等要求。當該設計的參數發生變化時，設備的性能是否產生變化；環境因素的改變，例如溫度、濕度、空氣質量等改變，也可能影響設備的運行，甚至對生產的產品有影響。保護人員的安全，是第一要考慮的因素，優先于其他任何要素。
3生物制藥工藝設備風險識別和故障分析
3.1風險識別的方法
風險識別是對工藝設備或項目中，通過系統的方法和工具，全面分析和評估可能影響設備的因素。其目的是為了及早發現和理解潛在的威脅和機會，以便采取相應的風險控制策略，還應根據實際情況及時更新風險識別的結果，確保風險控制策略的適應性和有效性。
要對生物制藥工藝設備的風險，進行仔細的甄別和評估，對已確定的潛在風險因素進行定性和定量分析，評估其發生的可能性和對項目的影響程度。根據風險的嚴重性、發生可能性和影響程度，對識別出的風險進行排序，確定應優先關注和處理的風險。如電力的穩定供應，對設備的正常運行有重要作用；關鍵部件的狀態，也會對設備的功能帶來影響；部件的故障處理的及時與否，對產品質量也會帶來影響。收集歷史數據，來了解當前的運行狀況，建立基準和度量指標，以便后續的改進工作有一個堅實的基礎。
如果風險發生，可能帶來后果的嚴重性，嚴重程度可以分為三個等級：高High、中Middle、低Low，例如，高High，表示可能會影響：產品質量、人身安全、數據完整性等。
根據已有的經驗、工藝的復雜性、操作的簡便性等數據，獲得風險產生可能性的數值。為建立統一基線，建立以下等級：可能性大I、可能性中II、可能性低III。
潛在風險造成危害前，可以通過檢測發現的概率，可檢測性的等級定義如下：（1）通過周期性手動控制可檢測到錯誤；（2）通過應用于每批的常規手動控制或分析可檢測到錯誤；（3）自動控制裝置到位，監測錯誤（如警報）或錯誤明顯（如錯誤導致不能繼續進下一階段工藝）。
通常將把嚴重性和風險發生的可能性合在一起評價風險級別，采用以下方式來確定風險級別（表1）。
表1
根據表1得到風險級別的高低后，對風險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風險優先性，通過如下方式對風險優先性進行評價（表2）。
表2
3.2生物制藥工藝設備故障的分析
仔細觀察設備出現的故障現象，例如，異常聲音、圖譜變化、或流速不準等，記錄下來以便后續分析。收集設備的技術資料、維護記錄和操作手冊等相關信息。了解設備的運行原理、組成部件和關鍵參數等。根據故障現象和相關信息進行原因分析。可以采用故障樹分析、故障模式和影響分析（FMEA）等方法，逐步排除可能的故障原因，確定最可能的原因。通過實驗和測試驗證最可能的故障原因。也可以使用專用分析工具和檢測器替換等方法，進行故障復現和分析。根據故障原因制定修復方案，可以包括更換故障部件、調整設備參數、重新設計工藝流程或進行維護保養等。按照修復方案執行修復工作。注意維修操作的安全性和有效性，遵循設備制造商的操作規程和標準。在修復后進行設備的功能測試和性能評估，確保故障已經得到解決，對故障原因和修復措施進行總結和歸納，可以編制故障數據庫，記錄設備故障信息和解決方法，為以后的故障排查提供參考。
4工藝設備故障預防的改進措施
應該根據設備的特點和使用環境制定合理的維護計劃，確定合適的維護方案，包括維護的內容、頻率、費用等，確保工藝設備得到充分的關注和維護。應該對設備的各個部分和關鍵要素進行全面的檢查，確保問題的全面發現和解決。對于每次的維護活動，應該詳細記錄下來，包括維護內容、時間、參與人員等信息。這樣可以追溯設備的維護歷史，及時發現和解決重復出現的問題，提高維護效果。企業根據自身情況，選擇不同的維護方案，以期解決設備的可能故障，確定方案后，堅決實施改進計劃，并達到預期的改善效果。對于新建企業、或使用設備較少的企業，可以采用廠家推薦的標準維護方案，借鑒廠家的經驗，可以快速建立起設備使用的管理，也可以減少人員和費用的投入。如果企業已經使用設備多年，有成熟的設備管理經驗和工程人員，可以考慮自選維護的方案。當設備用于生產其他新的產品，或者設備已經超過質保期，需要進行一次全面的維護，以便檢測出設備可能的故障，盡量保證工藝設備的穩定性。生物制藥工藝設備維護計劃表如表3。
表3 生物制藥工藝設備維護計劃表
5控制風險的措施與實施
5.1工藝設備的驗證措施
依據上文制定的維護計劃方案，進行一系列驗證活動，對設備進行全面的檢查和診斷，風險點逐一進行排除，所有的驗證措施，都應經過充分溝通，并以書面形式確定下來，驗證措施的執行以此為標準。工藝設備驗證措施的實施，就是按照目標運行設備，跟蹤關鍵的指標和參數，進行過程控制，確認風險識別的完成，風險點得到了有效的控制，確認的結果以文字形式留存，以便后期查詢和追溯。如果沒有明確的驗證措施，將無法及時發現設備潛在問題，難以達到設備維護的目標。
5.2工藝設備的及時維修
工藝設備維修的及時性是指在設備出現故障或需要維護保養時，能夠及時進行修復或維護的能力。使用部門將設備故障情況準確詳細地報告給維修團隊，包括設備類型、故障描述、可能故障的位置等信息，以便維修團隊能夠快速了解問題。這樣維修人員可以迅速反應并采取措施，避免故障進一步擴大。因此，工藝設備的維修，需要建立緊急的處理措施，有一個合理的維修響應時間目標，例如，在接到設備故障發生后的24小時內，廠家就能派出技術人員去現場檢查與維修。企業也可以提前準備一些備品配件，以便能及時更換已老化或者損壞的部件，減少不必要的停機，確保生產連續進行。
5.3加強對工藝設備維護人員的培訓
提供專業培訓和技能提升機會，確保維護人員具備適當的知識和技能，能夠正確操作和維護設備，預防故障的發生。生物制藥的工藝設備應該建立起明確的操作規范Standard Operating Procedure(SOP），包括維護程序，使維護人員都能按照標準流程進行操作。對于維護人員，還應該進行操作的培訓，提高他們的操作熟練程度，加強他們的專業知識和技能水平，可以大大減少故障的發生。如果維護過程中缺乏標準的操作流程和規范，維護的質量和效果無法得到保證，并且無法正確判斷設備問題的原因，和廠家工程師的溝通可能會出現偏差，廠家工程師也將很難采取合適的處理措施，所以，對工藝設備維護人員的培訓是一個至關重要的措施。
6結語
六西格瑪是一種以減少浪費和提高效率為目標的管理方法，它在生物制藥工藝設備故障預防研究中可以發揮重要作用。通過運用六西格瑪的原理和工具，可以對工藝設備的性能進行全面分析，采取合理的預防措施，減少故障率，提高設備的可靠性和生產效率。
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